近二十年首个新药在争议中获批,阿尔茨海默病是否迎来转折?

争议也随之而来,有业界声音认为Biogen此举“吃相难看”,“现有临床数据布不足以支持有效性”,是为了“挽救因为aducanumab开发失败而暴跌的公司股价”。

6月7日晚,美国食药监局(FDA)加速审批的Biogen(渤健生物)/卫材单克隆抗体新药aducanumab(商品名:Aduhelm)上市,用于治疗阿尔茨海默病(AD)。这也是在2003年之后FDA批准的首款AD新药。

但对于这件事,医药界与公众的舆论却出现了截然不同的两种声音,是赞扬、看到希望?还是质疑和反对,一直以来争议不断的aducanumab,已然成为FDA——这个被公认为在全球医药监管领域最具有公信力的机构有史以来做出的最具争议性的新药批准。

但无论如何,aducanumab和2021年6月7日这一天,已被载入人类抗击AD的史册。

首个能阻止阿尔茨海默病进展的药物

Aducanumab是一种单克隆抗体(单抗),它可以与AD患者大脑中β淀粉样蛋白(β-amyloid)沉积进行结合,然后激活免疫系统,将沉积蛋白清理出大脑。这一治疗机制基于AD发病机制研究领域著名的β淀粉样蛋白假说,该理论认为β淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。

而正如Biogen在公告中所说的那样,FDA此前批准的5款AD药物都是症状缓解类药物,只能减轻患者症状,而不能阻止AD疾病进展,但Aducanumab可以极大改变脑功能退化问题,成为首款可以阻止AD进展的疾病修正类药物。

根据Biogen公告,aducanumab标价为每年56000美元,预计将为Biogen带来数十亿美元的收入。Biogen股票在停牌后于午后恢复交易,一度涨超60%,并两次触发熔断,最终收涨38.34%,报395.85美元。

根据国际阿尔茨海默症协会发布的《2018年世界阿尔茨海默症报告》,截至2018年,全球共有5000万阿尔茨海默症患者,社会相关成本达1万亿美元,而随着人口老龄化的趋势,预计到2030年全球阿尔茨海默症患者将会达到8200万人,2050年将达到1.52亿人。

2018年,首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在阿尔兹海默症协会杂志《Alzheimer’s & Dementia》上发表的研究数据显示,2015年中国AD患者的人均年花费为19144.36美元,所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元。预计到2030年,中国AD经济负担将达到2.54万亿美元,而到2050年将达到9.12万亿美元。

AD患者多,药物研发却相继折戟。AD药物研发向来被称为新药研发的“黑洞”,美国药品研究与制造商协会2018年发布的报告显示,AD药物研发的失败率高达99.6%,在1998-2017年期间,全球已有146个阿尔茨海默症药物在临床中遭遇失败,其中不乏许多已进入三期测试阶段的项目,而仅有4个药物最终成功上市,而此前,更是有多个基于β淀粉样蛋白机制设计的药物的临床试验以失败而告终。

争议,还是争议

无论是针对β—淀粉样蛋白假说,还是aducanumab本身所展现的临床数据,对于它的质疑声音在过去2年多里几乎从未停止。

毫无疑问,Aducanumab一开始的亮相是惊艳的,2016年《自然》杂志用封面文章报道了aducanumab的Ib期的PRIME研究中,研究结果显示aducanumab可以有效降低患者大脑中的淀粉样斑块,且呈现剂量和时间依赖性。同时aducanumab在治疗1年后可延缓认知衰退,疗效呈剂量依赖性。

但是在2019年3月,两项三期临床试验ENGAGE和EMERGE研究因独立委员会评估认为,不太可能改善AD患者认知功能而提前终止。Biogen也提前终止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的扩展试验。

看上去似乎aducanumab也未能逃过“黑洞”,但是2019年10月Biogen再次宣布,其在对更大数据集的重新分析,发现aducanumab高剂量组的患者在第78周时较基线可延缓临床进展;患者在认知方面(如记忆、定向力和语言)具有显著获益。患者在日常生活能力方面,如管理个人财务、做家务(打扫,购物,洗衣服)和独立出门旅行方面也具有获益CDR-SB评分较安慰剂显著降低,因此可以推翻此前的无效性分析结果。

随后Biogen宣布,将于FDA沟通,递交aducanumab的生物制品许可申请(BLA)。2020年8月7日该BLA正式获FDA受理并获得了优先审评资格。

争议也随之而来,有业界声音认为Biogen此举“吃相难看”,“现有临床数据布不足以支持有效性”,是为了“挽救因为aducanumab开发失败而暴跌的公司股价”。

2020年11月6日,FDA召集专家咨询委员会对这一BLA申请进行了讨论。而专家咨询委员会最终给出了8:1(2票不确定)的反对票。针对“PRIME研究是否支持药物的有效性”也以7:0(4票不确定)投了反对票,表达了强烈的反对态度。

但是,FDA专家咨询委员会只是一个顾问性质的存在,并不具有最终的审批决定权。2021年4月,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员—— Caleb Alexander、Scott Emerson 和 Aaron Kesselheim 在权威医学期刊JAMA的一篇文章中反对批准aducanumab。文中阐述了FDA应该拒绝aducanumab上市的理由,并着重关注了Biogen的两项关键试验之间相互矛盾结果以及研究中出现的潜在安全性隐患。此外,该文章还表示监管机构可能因与该公司合作过于密切而有损客观判断。

而最终,FDA还是做出了属于自己的判断。其也深知这一决定将引发的舆论影响,FDA在随后发布的声明中表示:“我们最终决定使用加速审批路径,该路径旨在为患有严重疾病的、具有未竟医疗需求的患者提供早期获得可能有价值的疗法,尽管这些获益存在一些剩余不确定性,但仍有希望获得临床获益。在决定该申请符合加速审批要求时,FDA得出结论,Aduhelm对阿尔茨海默症患者的获益超过了该药的风险。”

实际上此前便有分析指出,虽然备受质疑,但aducanumab的可能性依然很大,这很大程度上也源于FDA为鼓励AD药物研发的考虑,以该机构近年来对于新疗法相对宽松与鼓励的审批态度。

但同时,作为加速批准,FDA同时也要求Biogen在aducanumab上市后开展新的有效性临床试验,如未达到相关指标,则有可能撤销aducanumab的上市许可。

可以预见的是,aducanumab的争议故事,还远未结束。

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